الأمراض الوراثية


انعدام التلافيف (Lissencephaly)

   12 Jan 2011: بتاريخ

انعدام التلافيف
Lissencephaly
الاسم الأخرى
يعرف أيضاً بـ agyria spectrum و  pachygyria spectrum
مقدمة:

هذا المرض عبارة شذوذ خلقي في الدماغ, حيث تنعدم  فيه التلافيف الدماغية كلياً أو جزئياً.
و هي تشتمل على طيف من الشذوذات في الشقوق القشرية يتراوح ما بين انعدام كلي للتلافيف (agyria) إلى الـ pachygyria (مناطق في الدماغ يقل فيها عدد التلافيف العريضة ).

من الناحية النسيجية هناك نمطان من انعدام التلافيف:
1- الشكل الكلاسيكي أو النمط الأول:

تكون القشرة المخية في الشكل الكلاسيكي للمرض ثخينة و ذات أربع طبقات فقط ( بينما تكون القشرة المخية الطبيعية ذات ستة طبقات) و ذلك بسبب عدم هجرة طلائع الخلايا العصبية.

2- النمط الثاني:

تكون فيه القشرة المخية غير منظمة كلياً مع وجود تجمعات للعصبونات (الخلايا العصبية) القشرية مفصولة عن بعضها بأنسجة الدبق العصبي.
لذا يبدو سطح القشرة المخية مليء بالبروزات بسبب وجود التجمعات (العناقيد العصبية).
يمكن لمرض انعدام التلافيف أن يكون عبارة عن شذوذ معزول  (isolated abnormality) أو قد يكون جزء من متلازمة أكبر.
انعدام كامل للتلافيف agyria


ثخانة التلافيف pachygyria
المظاهر السريرية
1-الشكل الكلاسيكي (النمط الأول):

هذا النمط عبارة عن شذوذ معزول عادة حيث يتظاهر هذا المرض عند الأطفال بـ:
• تأخر نمو عام
• صغر الرأس
•   نوبات اختلاجية

كما تظهر الصور العصبية:

• انعدام كامل للتلافيف
• pachygyria (نقص التضاريس الدماغية و  زيادة عرضها)
• طبقة قشرية ثخينة
• شقوق سيلفيوس (Sylvian fissures) تكون سطحية و قليلة العمق
• نقص في تنسج الجسم الثفني
• اتساع القرن الخلفي للبطنيات الجانبية (dilated posterior horns of the lateral ventricles )
• المخيخ سليم

يعتبر هذا المرض أيضاً صفة مرتبطة بالجنس حيث يتظاهر عند الذكور بالنمط الكلاسيكي لانعدام التلافيف ,  في حين أنه يتظاهر عند الإناث على شكل التوضع الشاذ للطبقة تحت القشرية  (subcortical band heterotopia, SCBH).
تعاني الإناث المصابات بهذه الحالة من صعوبات في التعلم تتراوح ما بين الخفيفة و المتوسطة بالإضافة إلى الصرع.
يمكن تشخيص هذه الحالة بواسطة الـMRI و الذي يظهر العلامة المميزة للمرض و هي  تضاعف القشرة المخية .
علماً أن تضاعف القشرة المخية :عبارة عن مادة رمادية تتوضع بشكل موازٍ  للقشرة المخية و تحتها  مباشرة , و تفصلها مادة البيضاء عن القشرة المخية.

تعتبر متلازمة ميللر ديكر (Miller–Dieker syndrome) الشكل التناذري لانعدام التلافيف الكلاسيكي حيث يتظاهر المرض لدى الأطفال المصابون بـ:
• جبهة مربعة و عريضة
• تضيق ثنائي الجانب للمنطقة الصدغية (bitemporal narrowing)
• أنف صغير  و تقدم الفتحتين الأنفيتين (small nose with anteverted nares)
• الشفة العليا رقيقة 
• صغر في الفك

يوجد شكل تناذري آخر لانعدام التلافيف الكلاسيكي و هو انعدام التلافيف المرتبط بالصبغي الجنسي X مع وجود التباس خنثوي في الأعضاء التناسلية.

و هي تتظاهر لدى الأطفال الذكور (ذوي النمط الصبغي XY 46 ) بـ:

• التباس خنثوي في الأعضاء التناسلية (ambiguous genitalia)
• تأخر في النمو
• نوبات اختلاجية بعد فترة قصيرة من الولادة
• نقص  المقوية العضلية (hypotonia)
• صعوبات في التغذية
• نقص شديد  للتلافيف في المناطق الخلفية من القشرة المخية (posterior regions of the cerebral cortex)
• يموت معظم الأطفال في عمر السنة

2 - الشكل الحصوي (النمط الثاني) من انعدام التلافيف Cobblestone (Type II) Lissencephaly:

تظهر هذه الحالة كأحد مكونات عدة تناذرات  نادرة. على الرغم من أنه قد تم وصف النمط الثاني من انعدام التلافيف (المعزول) لكنه نادر و يتظاهر بـ:

•  استسقاء الدماغ الخلقي
• نوبات اختلاجية
• نقص المقوية العضلية (رخاوة)
• تأخر شديد في النمو
• ضعف عضلي

تعتبر الشذوذات عينية (Ocular abnormalities) و القيلة الدماغية إحدى الميزات الهامة لتناذر ( Walker–Warburg syndrome).
كما تبين الصور العصبية أن القشرة المخية سميكة و ذات سطح حبيبي الشكل. صغر في حجم المخيخ مع نقص أو غياب تنسج الشجرة الدودية المخيخية (vermis aplasia or hypoplasia).

 (subcortical band heterotopia, SCBH)

Figure 2
Miller–Dieker syndrome


Hypotonia


siezure


Walker–Warburg syndrome


Hydrocephalus
Figure 1
درجات أنعدام التلافيف من الدرجة 1الأكثر شدة إلى الدرجة 6 (SCBH)
عمر الإصابة
يتم عادة تشخيص إصابة الأطفال المصابون بالنمط الأول و النمط الثاني لانعدام التلافيف بعمر السنة.
في حين يتأخر تشخيص الإصابة بالـSCBH حتى نهاية مرحلة الطفولة أو مرحلة المراهقة.
الوبائية
ينتشر الشكل الكلاسيكي للمرض بنسبة 11.7/1.000.000 من الولادات, في حين أن نسبة انتشار الـنمط الثاني غير معروفة.
الآلية الجزيئية  و المورثات المسؤولة عن المرض
1- المورثة PAFAH1B1 أو Lis 1:

عبارة عن مورثة ذات 11 اكسوناً و تشفر لبروتين مؤلف من 409 حمض أميني, يحوي هذا البروتين تحت الوحدة ألفا الخاصة بالأنزيم المسمى (PAFAH1B1, platelet-activating factor acetylhydrolase isoform 1B). يتفاعل هذا البروتين مع عدة بروتينات مرافقة للأنبيبيات الصغيرة (microtubule) بما فيها الدوبلكورتين (doublecortin) و الدينين (dynein) و الديناكتين (dynactin). لذا فإن المنتج البروتيني للمورثة Lis 1 يشترك في عملية الانقسام الخلوي للخلايا المولدة للأعصاب (neuronal progenitor cells) كما أنه يساهم في عملية هجرة الخلايا العصبية.
تسبب الحذوفات في المورثة Lis1 ما يسمى بالنقص احادي الجانب (haploinsufficiency). كما أن حوالي 90% من الطفرات الداخلية (intragenic mutations ) في هذه المورثة تتسب في انتاج بروتين غير كامل (truncated protein).
حيث تترافق هذه الطفرات عادة مع الشكل الحاد للمرض. في حين تترافق الطفرات المغلوطة (missene mutations) في المورثة المذكورة آنفاً مع الشكل الخفيف للمرض (مثل ثخانة التلافيف pachygyria).
يؤدي الموازييك الجسمي (Somatic mosaicism) لطفرات هذه المورثة إلى الإصابة بالـ SCBH عند الذكور و الإناث.
يعتقد أن الحذوفات و الطفرات الداخلية في المورثة Lis 1 تسبب الإصابة بانعدام التلافيف (lissencephaly) عبر منع الهجرة الطبيعية للخلايا العصبية.

2- المورثة (14-3-3ε):

عبارة عن مورثة ذات 6 إكسونات تشفر لبروتين مؤلف من 255 حمض أميني, هذا البروتين هو عبارة عن تحت الوحدة إبسيلون من لـ (tyrosine 3-monooxygenase/ tryptophan 5-monooxygenase activation protein ). يعتبر المنتج البروتين لهذه المورثة ضروري لوظيفة الدينين (dynein) السيتوبلازمية كما أنه ضروري لعملية هجرة الخلايا العصبية.
تقع هذه المورثة على بعد 40 Kb عن المورثة Lis 1 عند الموقع الصبغي 17p13.3 حيث لوحظ أن الحذف في كلا المورثتين المذكورتين آنفاً يؤدي إلى الشكل الأكثر شدة لمتلازمة ميلر-ديكر فيما يتعلق بانعدام التلافيف.

دور البروتين (14-3-3ε) في هجرة الخلايا العصبية


3-DCX :

تتألف هذه المورثة من 7 إكسونات و هي تشفر لبرويتن يدعى (doublecortin) المؤلف من 402 حمض أميني. يصنع هذا البرويتن بشكل خاص في الفصوص الجبهية (frontal lobes) لدماغ الجنين . 
كما يعتقد أنه يقوم بتوجيه عملية هجرة الخلايا العصبية عبر التحكم بتنظيم و ثباتية الانيبيبات الصغيرة (microtubules) في أعصاب الجنين و ذلك من خلال التفاعل مع المنتج البروتيني للمورثة Lis1.
تسبب الطفرات في هذه المورثة (DCX) انعدام التلافيف عند الذكور عبر منعها لعملية الهجرة الطبيعية للخلايا العصبية.
في حين تمتلك الإناث التي لديها طفرات على المورثة DCX مجموعتان من الأعصاب القشرية Cortical و ذلك بسبب عملية التثبيط في الصبغي الجنس إكس  (X inactivation).
حيث أن إحدى المجموعتين و التي يكون فيها الصبغي X (الحامل لمورثة CDx الطافرة ) غير فعالاً. تهاجر فيه الأعصاب بشكل طبيعي لتشكل القشرة المخية ذات المظهر الطبيعي.
في حين أنه في المجموعة الثانية من الأعصاب التي يكون فيها الصبغي X (الحامل المورثة CDx طبيعية) غير فعالاً , عندها تخضع الأعصاب لعرقلة في عملية الهجرة الطبيعية لها. وهذا ما يؤدي إلى تشكيل طبقة قشرية ثانية بعيدة عن الطبقة القشرية الطبيعية
وهذا ما نسميه بالقشرة المضاعفة أو التوضع المغاير للطبقة تحت القشرية (subcortical band heterotopia).
نادراً ما يصاب الذكور الذين لديهم طفرات في المورثة ( CDX)بالـ SCBH.


4-المورثة Arx:

هذه المورثة مشابهة لمورثة الدروسوفيلا أريستاليس (Drosophila aristaless) فهي تمتلك خمسة إكسونات و تشفر لبروتين مؤلف من 562 حمض أميني. يصطنع هذا البروتين في الدماغ الأمامي و في الخصيتين لدى الجنين. و هو يساهم في عملية تمايز و هجرة و صيانة بعض تحت الأنواع العصبية الخاصة (specific neuronal subtypes) في القشرة المخية.
إن الطفرات التي تؤدي إلى فقدان وظيفة البروتين Arx تسبب الـXLAG و ذلك عبر عرقلة الهجرة الطبيعية للأعصاب (خاصة الهجرة المسماة (tangential migration) و التي تساهم في نمو و تطور القشرة) و فقدان التمايز الطبيعي للخصيتين.

5-المورثة POMT1:

تتألف هذه المورثة من 20 إكسوناً و تشفر لأنزيم يدعى (O-mannosyltransferase 1), يصطنع هذا البروتين في جميع خلايا الجسم وهو يتألف من 725 حمض أميني حيث يُعتقد أنه يقوم بتحفيز (تنشيط) الخطوة الأولى في عملية إضافة المانوز (O-mannosylation) للبروتينات الهدف في الدماغ و الأعصاب و العضلات الهيكلية.و من البروتينات الهامة التي تخضع لعملية إضافة المانوز هو البروتين ألفا ديسترو غليكان (α-dystroglycan).
لذا فإن الطفرات في المورثة POMT1 تؤدي إلى انخفاض أو غياب عملية إضافة المانور للبروتين ألفادلسيترو غليكان علماً أن هذا الأخير يقوم بربط المعقد ديستروين – بروتين سكري (dystrophin–glycoprotein complex) مع بروتينات خارج خلوية مختلفة (مثل سلسلة اللامينين ألفا و الخاصة بالميروزين و النيروكسين و الأغرين).
يعتقد العلماء أن غياب عملية إضافة المانوز للبروتين المذكور آنفاً هو أحد العوامل الهامة المسببة لمتلازمة الحثل العضلي الخلقي لـ والكر و واربرغ (congenital muscular dystrophy of Walker–Warburg syndrome).
وباعتبار أن هذا البروتين يلعب دوراً هاماً في الهجرة الطبيعية للخلايا العصبية فإن غياب عملية إضافة سكر المانور لهذا البروتين يمكن أن تسبب النمط الثاني من انعدام التلافيف و ذلك من خلال الهجرة الزائدة (overmigration) للأعصاب المشتركة في نمو و تطور الدماغ.


6-المورثة POMGNT1:

تتألف هذه المورثة من 22 إكسوناً وهي تشفر لأنزيم يدعى: (β-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase-1 O-mannose) حيث يشترك هذا الأنزيم أيضاً في عملية إضافة سكر المانور للبروتينات الهدف (مثل الالفا ديسيترو غليكان).
بشكل مشابه لما تسببه الطفرات في المورثة POMT1, فإن هذه الطفرات مسؤولة عن الشذوذات الدماغية و الحثل العضلي لمرض الـعين– العضلات – الدماغ.

7-المورثةFCMD :

تتألف هذه المورثة من 10 إكسونات و تشفر البروتين يسمى فوكوتين (fukutin).  يحتوي هذا البروتين على 461 حمض أميني, و لم يُعرف حتى الآن الوظيفة الدقيقة لهذا البروتين. لكنه على الأغلب عبارة عن أنزيم ناقل لمجموعة سكرية (glycosyl transferase) و بالتالي فهو يساهم في عملية إضافة المجموعات السكرية للجزيئات الموجودة على سطح الخلية مثل بروتين ألفا ديسترو غليكان.
إن غياب عملية إضافة السكر للبروتين ألفا ديسترو غليكان (عند المرضى المصابين بعوز الفوكوتين, من المحتمل أن تسبب الشذوذات العضلية و الدماغية المشاهدة في الحثل العضلي الخلقي لـ فو كو ياما ( FCMD,Fukuyama congenital muscular dystrophy).
إن الأنماط الوراثية المتخالفة الواقح المركبة (Compound heterozygosity) (و فيها يوجد عملية إدخال لقطعة DNA طولها 3Kb تسمى ريترو ترانسبوسون (retrotransposon) على أحد أليلي المورثة مع وجود طفرة نقطية على الأليل الآخر) تترافق مع الشكل الأكثر شدة لهذا المرض مقارنة مع الأنماط الوراثية متماثلة اللواقح  (Homozygosity) لإدخال الريترو ترانس بوسون (retrotransposon insertion).

8- المورثة RELN:

هذه المورثة كبيرة جداً فهي تتألف من 64 إكسوناً و تشفر لبروتين يسمى ريليين (reelin), يحتوي هذا البروتين على3.641 حمض أميني.
يُصنع الريليين في دماغ و كبد الجنين و في دماغ وكبد الوليد. يلعب الريليين دوراً هاماً في عملية الـLamination للقشرة المخية و المخيخية وذلك عبر تقييد عملية الهجرة العصبية الطبيعية.

تفاعل الـLIS1  مع البروتينات المرافقة
 للأنيبيبات


الموقع الصبغي للمورثة Lis1
 

 البنية الجزيئية لبروتين المورثة (14-3-3ε)


البنية الجزيئية للـdoublecortin


 الطفرات عديمة المعنى


طفرات الانزياح في إطار القراءة

Mutation_missense-01_03_03a.jpg (91040 bytes)
الطفرات المغلوطة

Mutation_silent-01_03_03b.jpg (83081 bytes)
الطفرات الساكنة



     
طريقة انتقال  XLIS مع SCBH طريقة انتقال XLAG  طريقة انتقال النمط الثاني من انعدام التلافيف
التشخيص والاستشارة الوراثية
يجب على كل الأطفال (المصابين بالنمط الكلاسيكي لمرض غياب التلافيف) أن يخضعوا لتحليل الصبغيات (chromosome analysis ).

كما يجب عليهم أن يخضعوا لتحليل الـFish و ذلك للبحث عن الحذوفات في المنطقة 17p13.3. كما يجب على آباء الأطفال المصابون بالنمط الكلاسيكي أن يخضعوا أيضاً لتحليل الصبغيات وتحليل الـ(Fish (fluorescence in situ hybridization.
إذا كان التنميط الصبغي ( (karyotypeلكلا الأبوين طبيعياً, يكون عندها احتمال خطر إصابة طفل آخر في العائلة ضئيلاً.

يجب إجراء تحليل الطفرات الخاصة بالمورثة DCx، في العائلات التي تكون فيها الإناث مصابة بالـ SCBH والذكور مصابة بانعدام التلافيف.
وفيما يتعلق بالنمط الثاني لانعدام التلافيف , فإن الاستشارة في هذه الحالة تكون على أساس التوريث الجسمي المتنحي.
 
chromosome analysis
المصادر 
كتاب  Genetics For Pediatricians
مواضيع ذات صلة
-- 
ملاحظات إدارة الموقع 
تعمل إدارة الموقع على تحديث المعلومات الطبية بشكل مستمر و مبسط ليسهل على الزائر فهم ما فيه و قد دعمنا ذلك بالصور المختلفة كلما دعت الحاجة لذلك .و تجدر الإشارة الى أن هذه المعلومات هي للثقافة الطبية و لايقصد منها الاستغناء عن مراجعة الطبيب و لا التشخيص أو المعالجة. كما لا يقصد من وراء نشر الصور المرفقة الترويج لأي منتج أو شركة دوائية أو طبية و إنما يقصد منها الإيضاح كلما دعت الحاجة لذلك.
لاستشارة الطبية في الموقع تخضع للسرية التامة و لا يطلع عليها أحد سوى مرسلها. و تتعهد الإدراة بأخذ كافة الاستفسارات الجادة و المنطقية بعين الاعتبار و الرد عليها بالسرعة الممكنة بعد إحالتها على أطباء متخصصيين سواء محليين أو عالميين من خلال الانترنت عن طريق الضغط على الرابط التالي الاستشارة الطبية



العودة لصفحة الأخبار

 
# A B C D E F G H I J K L M

N O P Q R S T U V W X Y Z
     + مجموعات التحاليل
 
A B C D E F G H I J K L M N

O P Q R S T U V W X Y Z
 
A B C D E F G H I J K L M N

O P Q R S T U V W X Y Z
 
A B C D E F G H I J K L M N

O P Q R S T U V W X Y Z
  لا تكن كقمة الجبل .. ترى الناس صغاراً و يراها الناس صغيرة    

 

الصفحة الرئيسية | حول المختبر | قسم المرضى | التحاليل المخبرية | الدليل الطبي | القسم العلمي | المجلة | اتصل بنا

© 2010 جميع الحقوق محفوظة مختبرات دبابو للتحاليل الطبية - الدكتور محمد خالد دبابو - حلب , سوريا - صمم من قبل ريفيريا لحلول الإنترنت


Copyright © 2010 Dababolabs - Dr. Khaled Dababo, MD. - Aleppo , Syria - Middle East . All rights reserved - Web Design by Reverya Web Solutions