الأمراض الوراثية


Leber Congenital Amaurosis (الكمنة الولادية لليبر )

   31 Jan 2012: بتاريخ

الكمنة الولادية لليبر
Leber Congenital Amaurosis
الاسماء الأخرى للمرض
يعرف هذا التناذر أيضاً بــ (LCA).
المظاهر السريرية
تتظاهر كافة أشكال الــ LCA بعمى خلقي (congenital blindness) أو فقدان نظر مبكر (early onset visual Loss) و حركات العين الجوالة (roving eye movements) و يكون التخطيط الكهربائي للشبكية ضعيف جداً (severely attenuated or extinguished electroretinogram ).
يُظهر بعض الأطفال ما يسمى بعلامة فرانسيشتي (oculodigital Franceschetti’s sign) و فيها يقوم الأطفال المصابون بالضغط على أعينهم بأصابعهم في حين يعاني الأطفال الآخرين من رهاب شديد من الضوء (severe photophobia).

بالإضافة إلى ما سبق نجد:

1. قصر البصر أو مد البصر (high myopia or hypermetropia)
2. الساد (cataracts)
3. تمخرط القرنية (keratoconus)

في البداية تظهر الشبكية بحالة طبيعية لكنها تصاب لاحقاً بالتهاب الشبكية الصباغي (retinitis pigmentosa) و الضمور الشبكي المشيمي (chorioretinal atrophy) بالإضافة إلى وجود ثلامات بقعية في الشبكية (macular colobomas), يمكن للــ LCA أن تظهر بشكل غير مصحوب بمضاعفات (uncomplicated LCA) أو تظهر كجزء من تناذر أكبر.

يعاني المصابون بالشكل التناذري للــ LCA syndromic forms من:

• تأخر في النمو (developmental delay)
• تشوهات عصبية (نقص المقوية العضلية hypotonia, نقص تنسج الدودة المخيخية cerebellar vermis hypoplasia )
• اعتلال العضلة القلبية (cardiomyopathy)
• تليف كبدي (hepatic fibrosis)
• تشوهات كلوية: خلل تنسج الكلية الكيسي (cystic renal dysplasia) و سحاف الكلية الشبابي (juvenile nephronophthisis).

- يعتبر مرض الــ LCA أحد العلامات المميزة للكثير من التناذرات المعروفة مثل:

• تناذر جوبرت (Joubert syndrome)
• تناذر زيلويجر (Zellweger syndrome)
• تناذر سيفيور – لوكين (Senior–Loken syndrome)
• و داء ريفسم الطفولي (infantile Refsum disease) 



macula staphyloma. (A) Right fundus, (B) left fundus

keratoconus


minimal atrophy at macula. (A) Right fundus, (B) left fundus
عمر الإصابة
عند الولادة أو في مرحلة الطفولة المبكرة (قبل سن الـــ 6 أشهر ).
الوبائية
يصيب هذا المرض كافة الأعراق و تصل نسبة حدوثه في التجمعات البشرية إلى حوالي 3/100,000.
- لوحظ أن حوالي 70% من المصابين بالــ LCA هم من أصول متوسطية (Mediterranean origin). 
الوراثة
كل أشكال الـــ LCA تنتقل بصفة جسمية متنحية (autosomal recessive manner).
في حين يعتقد بأن الطفرات في المورثة CRX تسبب الشكل الجسمي السائد (autosomal dominant).


الموقع الصبغي و المورثة
انظر للجدول رقم 2.
أنواع الطفرات
تشكل الطفرات في المورثات الستة ( المسببة للشكل المعزول من الــ LCA ) حوالي 50% فقط من كل الحالات.
كما تسبب الطفرات في معظم هذه المورثات الأشكال الأخرى للحثل الشبكي مثل:

• التهاب الشبكية الصباغي (retinitis pigmentosa)
• حثل الخلايا العصوية و المخروطية (cone–rod dystrophy)
• حثل الشبكية الشبابي (juvenile retinal dystrophy)

1) المورثة RPE65:
تشتمل الطفرات التي تم تحديدها في هذه المورثة على:
• طفرات مغلوطة (missense mutations)
• طفرات عديمة المعنى (nonsense mutaions)
• طفرات في موقع التجديل (splice site mutations)

وتجدر الاشارة هنا إلى أن 16-3% من المصابين بالــ LCA لديهم طفرات في هذه المورثة.

المورثة AIPL1:
إن حوالي 70% من الطفرات التي تصيب هذه المورثة هي عبارة عن:

• طفرات انزياح إطار القراءة (frame shift mutations)
• طفرات عديمة المعنى (nonsense mutaions)
• طفرات في موقع التجديل (splice site mutations)
• طفرات مغلوطة (missense mutaions)

تشكل الطفرة عديمة المعنى (TRP 278 stop) حوالي 50% من الطفرات المعروفة في هذه المورثة. و الجدير الذكر أن 6% من المرضى المصابين بالــ LCA لديهم طفرات في هذه المورثة.

3-المورثة RPGRIP1 :
يعتقد بأن الطفرات في هذه المورثة و تسبب إنتاج بروتين غير كامل وهي تتضمن :
• حذف في إطار قراءة المورثة (frame shift deletion)
• طفرات عديمة المعنى (nonsense mutaions)
• طفرات في موقع التجديل (splice site mutations)
• طفرات مغلوطة (missense mutaions)

لقد شوهدت طفرات هذه المورثة لدى حوالي 5-6% من حالات الـ LCA.

4- المورثة GUCY2D:
تشتمل الطفرات في هذه المورثة على:
• طفرات انزياح إطار القراءة (frame shift mutations)
• طفرات عديمة المعنى (nonsense mutaions)
• طفرات في موقع التجديل (splice site mutations)
• طفرات مغلوطة (missense mutaions)

يوجد لدى العديد من المرضى طفرات تسبب إنتاج بروتين غير كامل (protein-truncating mutations) على كلا ألليلي هذه المورثة. كما نشاهد طفرات هذه المورثة لدى حوالي20-6 % من الحالات المصابة بالـLCA.

5-المورثة CRX:
يكفي في هذه المورثة وجود طفرة واحدة على أحد ألليلين حتى تحدث الإصابة بالــ LCA. من الطفرات التي تصيب هذه المورثة نذكر: طفرات الانزياح في إطار قراءة المورثة و الطفرات المغلوطة.
لوحظ بأن معظم المرضى المصابين بالــ LCA نتيجة طفرات على المورثة CRX هي عبارة عن حالات فردية (sporadic cases).
نشاهد طفرات هذه المورثة عند حوالي 2-3% من حالات الإصابة.

6- المورثة CRB1 :
تشتمل الطفرات التي تم تحديدها في هذه المورثة على:
طفرات عديمة المعنى و طفرات انزياح إطار القراءة و الطفرات المغلوطة, تشكل الطفرة المغلوطة (C 948 Y) حوالي 25% من مجموع الطفرات المعروفة في هذه المورثة.
- كما أن حوالي 14-9% من المرضى المصابين بالــ LCA لديهم طفرات في هذه المورثة.

الطفرات المغلوطة الطفرات عديمة المعنى طفرات الانحراف في إطار القراءة
الآلية الجزيئية للمرض
1- المورثة GUCY2D :
تتألف هذه المورثة من 20 إكسوناً و يحوي منتجها البروتيني 1,103 حمض أميني ويدعى هذا البروتين بــ(photoreceptor guanylate cyclase) و الذي يساهم في عملية نقل الإشارة الضوئية (cascade phototransduction). ففي الظلام يتم إعادة مستوى الغوانيوزين الحلقي أحادي الفوسفات (cGMP ) بواسطة الغوانيلات سيكلاز (guanylate cyclase) لذا فإن الطفرات في هذه المورثة التي تسبب فقدان وظيفة المنتج البروتيني لهذه المورثة , تعرقل عملية إعادة مستوى الـــ cGMP إلى مستواها الطبيعي في المستقبلات الضوئية.
و هذا يشبه ما يحدث عند تعرض العين لضوء مستمر مما يؤدي إلى خلل في وظيفة المستقبلات الضوئية (impairment of photoreceptor function).

2- المورثة RPE65 :
تتألف من 14 إكسون و تشفر لبروتين يحوي 533 حمض أميني يدعى (retinalpigment-specific protein) الذي يشترك في عملية استقلاب ترانس ريتينيل استر (transretinyl esters) إلى 11 سيس ريتينول (11-cis-retinol).
من المحتمل أن تسبب الطفرات في هذه المورثة الحثل الشبكي من خلال إعاقة عملية إنتاج الــ 11-cis-retinol .

3- المورثة AIPL1:
تتألف هذه المورثة من 6 إكسونات و تشفر لبروتين يحوي 384 حمض أميني . حيث يصنع هذا البروتين في المستقبلات الضوئية العصوية (rod photoreceptor cells) و ذلك في محيط و مركز الشبكية على الرغم من أن وظيفة هذا البروتين لم تعرف حتى الآن,
فإن العلماء يعتقدون بأن هذا البروتين ضروري للمحافظة على وظيفة المستقبلات الضوئية العصوية.

4- المورثة RPGRIP1:
تتألف هذه المورثة من 24 إكسوناً و تشفر لبروتين يتفاعل مع المنتج البروتيني للمورثة RPGR (retinitis pigmentosa GTPase regulator).
يحوي بروتين الـ RPGRIP1 1,267 حمض أميني وهو يتوضع في الأهداب الواصلة (connecting cilia) بين المستقبلات العصوية و المخروطية حيث يعتقد أنه أحد المكونات البنيوية للخيط المحوري الهدبي (ciliary axoneme).

5- المورثة CRX:
عبارة عن مورثة صغيرة تتألف من 3 إكسونات فقط و تشفر لبروتين يحوي 299 حمض أميني. هذا البروتين هو عبارة عن عامل تناسخ خاص بالمستقبلات الضوئية (photoreceptor-specific transcription factor) الذي ينظم تعبير العديد من المورثات الخاصة بالمستقبلات الضوئية. حيث يعتقد بأن البروتين يلعب دوراً هاماً في تمايز المستقبلات الضوئية (differentiation of photoreceptor cells).

6- المورثة CRB1:
تحتوي هذه المورثة على 11 إكسوناً و تشفر لبروتين خارج خلوي (extracellular protein) مؤلف من 1,376 حمض أميني, و هو يشبه بروتين الــ Crumbs الموجود في الدروسوفيلا (Drosophila).
يُعتقد بأن هذا البروتين يلعب دوراً في:
• تفاعلات (خلية – خلية )
• الحفاظ على قطبية الخلايا في شبكية العين
 



Schematic of the reactions of the visual cycle

Depiction of the visual cycle proteins present in rod photoreceptors
التشخيص والاستشارة الوراثية
من الصعوبة بمكان إجراء التحاليل الوراثية الجزيئية للأطفال المصابين و ذلك بسبب ما يسمى بالـتباين الوراثي (genetic heterogeneity). بالإضافة إلى أن التحاليل الوراثية تتم فقط على مستوى الأبحاث في بعض المخابر المتخصصة.

تعتمد الاسشتارة الوراثية في حالتنا هذه على أسس التوريث الجسمي المتنحي (autosomal recessive basis), إن احتمال إصابة الأشقاء بهذا المرض هي 25% كما أن احتمالية توريث هذه الصفة من قبل الأفراد المصابين لأولادهم هي قليلة نسبياً.

إن الاستثناء الوحيد للــ LCA هي حالة الأفراد الحاملين لطفرات المورثة CRX بشكل متخالف اللواقح (heterozygous CRX mutations), ففي هذه الحالة تكون نسبة إصابة الأشقاء أقل من 25% في حين أن نسبة إصابة نسل الأفراد المصابين هي 50% تقريباً. 
المصادر 
كتاب : Genetics For Pediatricians
مواضيع ذات صلة
-- 
ملاحظات إدارة الموقع 
تعمل إدارة الموقع على تحديث المعلومات الطبية بشكل مستمر و مبسط ليسهل على الزائر فهم ما فيه و قد دعمنا ذلك بالصور المختلفة كلما دعت الحاجة لذلك .و تجدر الإشارة الى أن هذه المعلومات هي للثقافة الطبية و لايقصد منها الاستغناء عن مراجعة الطبيب و لا التشخيص أو المعالجة. كما لا يقصد من وراء نشر الصور المرفقة الترويج لأي منتج أو شركة دوائية أو طبية و إنما يقصد منها الإيضاح كلما دعت الحاجة لذلك.
لاستشارة الطبية في الموقع تخضع للسرية التامة و لا يطلع عليها أحد سوى مرسلها. و تتعهد الإدراة بأخذ كافة الاستفسارات الجادة و المنطقية بعين الاعتبار و الرد عليها بالسرعة الممكنة بعد إحالتها على أطباء متخصصيين سواء محليين أو عالميين من خلال الانترنت عن طريق الضغط على الرابط التالي الاستشارة الطبية



العودة لصفحة الأخبار

 
# A B C D E F G H I J K L M

N O P Q R S T U V W X Y Z
     + مجموعات التحاليل
 
A B C D E F G H I J K L M N

O P Q R S T U V W X Y Z
 
A B C D E F G H I J K L M N

O P Q R S T U V W X Y Z
 
A B C D E F G H I J K L M N

O P Q R S T U V W X Y Z
  تعامل مع أخطاء الآخرين بنفس اللطف الذي تتعامل به مع أخطائك    

 

الصفحة الرئيسية | حول المختبر | قسم المرضى | التحاليل المخبرية | الدليل الطبي | القسم العلمي | المجلة | اتصل بنا

© 2010 جميع الحقوق محفوظة مختبرات دبابو للتحاليل الطبية - الدكتور محمد خالد دبابو - حلب , سوريا - صمم من قبل ريفيريا لحلول الإنترنت


Copyright © 2010 Dababolabs - Dr. Khaled Dababo, MD. - Aleppo , Syria - Middle East . All rights reserved - Web Design by Reverya Web Solutions