الأمراض الوراثية


Myotonic Dystrophy (الحثل التأتري )

   01 Feb 2012: بتاريخ

الحثل التأتري
Myotonic Dystrophy
الاسماء الأخرى للمرض
• MD
• dystrophia myotonica
• داء ستينرت Steinert disease
تتضمن هذه المتلازمة الاعتلال العضلي التأتري القريب proximal myotonic myopathy و تختصر إلى PROMM.  
المظاهر السريرية
يمكن تمييز أربعة أشكال للــ MD1 اعتماداً على عمر الإصابة و المظاهر السريرية. و هذه الأشكال تتضمن:
1. الشكل الخفيف mild form
2. الشكل الكلاسيكي أو البالغ adult or classical form
3. الشكل الخلقي congenital form
4. الشكل الشبابي أو الطفولي childhood or juvenile form

يظهر لدى المرضى المصابين بالشكل الخفيف للمرض (mild MD) الساد الشيخي.
أما الشكل الكلاسيكي للمرض فهو عبارة عن مرض متعدد الأجهزة (multisystem) و الأعراض تتضمن:
• ضعف و هزال في العضلات muscle weakness and wasting
• التأتر العضلي للقبضة grip and percussion myotonia؟؟؟؟؟؟
• اضطرابات نظم القلب الذي يتظاهر على شكل إغماء أو موت مفاجئ
• مشاكل معدية معوية
• الساد
• ازدياد احتمال حدوث الداء السكري
• ضمور في الخصية عند الذكور

يعتبر الضعف و الهزال العضلي من الصفات المميزة و يعتبر مسؤولاً عن الميزات الوجهية الواضحة في هذه الحالة.
و هو يشتمل على:
• (جبهة جرداء) صلع جبهي Frontal balding
• إطراق
• ضعف وجهي
• ضيق في الصدغين (بسبب ضعف عضلات الصدغين).
• هزال و وهن في عضلات الفك
• رقبة نحيلة بسبب ضعف عضلات (القص الخشائي sternomastoids)
• ظهور مبكر و ترقي لحالة الصلع الذكوري 
تميل عضلات الأطراف البعيدة لأن تصاب بالضعف و الهزال بشكل مبكر أكثر من عضلات الأطراف القريبة.

الشكل الخلقي للـــ MD: يعتبر الشكل الخلقي Congenital MD الأكثر حدة لهذا المرض حيث يمكن تشخيصه عن طريق ما يسمى بالتوقع الوراثي anticipation.
يمكن لهذا الشكل أن يظهر في مرحلة ما قبل الولادة حيث يتظاهر بنقص في حركات الجنين و موه السلى (زيادة السائل الأمينوسي).  أو يمكن أن يظهر في مرحلة ما بعد الولادة بشكل :
• نقص شديد في التوتر العضلي severe hypotonia
• كرب تنفسي (عادة يتطلب تهوية).
• صعوبة في التغذية
• ضعف وجهي
• مشاكل قلبية (إما اعتلال العضلة القلبية أو اضطراب نظم القلب).
• حنف
• اعوجاج المفاصل

يُظهر عادة التصوير الشعاعي للصدر أضلاع رفيعة. كما أن معظم الأطفال المصابون بهذا الشكل من المرض يموتون في مرحلة الطفولة. بينما يظهر الأطفال الباقون على قيد الحياة تأخر في تطور و صعوبات في التعلم و صفات وجهية مميزة (شلل وجهي مزدوج, مظهر الفم المفتوح و الشفة العليا مشدودة للأعلى و انقلاب الشفة السفلى).
أما الشكل الشبابي A childhood or juvenile form لهذا المرض فيظهر في عمر السنة و الــ 10 سنوات مع تأخر في التكلم و صعوبات في التعلم بالإضافة إلى أن بعض المرضى يعانون من ضعف عضلي و تأتر في العضلات في عمر المدرسة.
إن الــ MD2 و الــ PROMM عبارة عن حالة واحدة حيث أنهما يمتلكان ميزات سريرية متشابهة بالإضافة إلى أنهما يمتلكان مورثات مرتبطة قريبة جداً. يعاني المرضى في هذه الحالة من ضعف في العضلات القريبة حيث يكون الترقى هنا بطيئاً و تأتر عضلي خفيف و اضطراب النظم القلبي و ساد متأخر. كما وصفت تغيرات المادة البيضاء في بعض العائلات.

إن المظاهر التي تسمح بتمييز هذه الحالات عن الشكل الكلاسيكي للــ MD1 تشتمل على:
• غياب الضعف في عضلات الوجه.
• المظاهر الوجهية المميزة المشاهدة عند المرضى المصابين بالشكل الكلاسيكي للــ MD.
• غياب ضعف الأطراف البعيدة أو قد يكون هذا الضعف في حدوده الدنيا.
• وجود ألم عضلي.  


Congenital MD

 


عمر الإصابة
• الشكل الخفيف للــ MD1 يظهر في أواخر حياة الفرد البالغ.
• الشكل الكلاسيكي يظهر في مرحلة المراهقة المتأخرة أو في بداية حياة الفرد البالغ.
• الشكل الخلقي يظهر في مرحلة ما قبل الولادة أو في مرحلة ما بعد الولادة.
• الشكل الشبابي أو الطفولي يظهر في مرحلة الطفولة المبكرة.
أما الــ MD2 و الــ PROMM يظهر في مرحلة البلوغ. 
الوبائية
إن احتمال حدوث الــ MD1 هو 1/8000 و يبدو أن هذا الشكل (MD1) منتشر بشكل خاص في منطقة Saguenay-Lac-St-Jean region في كندا حيث أن معدل حدوث هذا الشكل من المرض (MD1) هو 1/475. أما بالنسبة للــ MD2 و الـــ PROMM فهي عبارة عن أمراض نادرة الحدوث حيث أن معدل حدوثها و انتشارها في المجموعات البشرية غير معروف. 
الوراثة
• الــ MD1: ينتقل كصفة جسمية سائدة autosomal dominant.
• PROMM/ MD : ينتقل كصفة جسمية سائدة autosomal dominant. 


الموقع الصبغي
• الــ MD1: 19q13.3
• الــ PROMM/MD2: 3q13.3-q24 
المورثة
• الــ MD1: المورثة المسؤولة عن المرض هيdystrophia myotonica protein kinaseو التي تختصر إلى الــ DMPK.
• الـــ PROMM/MD2: المورثة المسؤولة عن المرض هي zinc finger protein 9 و التي تختصر إلى ZNF9. 
أنواع الطفرات
يحدث الـMD1 بسبب زيادة عدد مكررات الثلاثية (CTG) في المنطقة الغير مترجمة من النهاية 3َ الخاصة بالاكسون الأخير للمورثة DMPK.
في الجماعات البشرية الطبيعية يكون عدد مكررات الثلاثية CTG يتراوح ما بين (5-37) في حين يكون عدد مكررات الثلاثية CTG لدى الأفران المصابين أكثر من 50 مكرر و يبدو أن هناك علاقة بين عدد مكررات هذه الثلاثية و بين شدة النمط الظاهري للمرض.
1. عندما يكون عدد مكررات هذه الثلاثية CTG بين 50-100 مكرر فإنه يترافق غالباً مع الشكل الخفيف للـMD.
2. عندما يكون عدد مكررات الثلاثية CTG بين 500-1500 مكر فإنه يترافق غالباً مع الشكل الخلقي للـMD.
3. عندما يكون عدد مكررات الثلاثية CTG بين 100-500 مكرر فإنها تترافق عادةً مع الشكل الكلاسيكي للـMD. لكن ليس من الممكن أن يتم توقع عمر الإصابة و شدة المرض في هذه المجموعة من المرضى.


Increasing CUG repeats in the 3’ untranslated region of the human DMPK1 transcript are correlated with increasing severity of Myotonic Dystrophy type 1.

تُظهر مكررات الثلاثة CTG عدم ثباتية في الإنقسامات الخلوية المنصفة (meiotic instability) كما أن عدد مكرراتها يميل للزيادة في الأجيال المتعاقبة. لذا يعتبر هذا السبب المسؤول عن ظاهرة التوقع (phenomenon of anticipation) حيث أن النمط الظاهري للمرض يزداد حدة في الأجيال المتعاقبة. تترافق عملية النقل الأمومي (Maternal transmission) مع زيادة كبيرة في عدد مكررات الثلاثية CTG في حين أن عملية النقل الأبوي (paternal transmission) تترافق مع زيادة طفيفة في مكررات هذه الثلاثية أو أنه في بعض الحالات نلاحظ نقصان في عدد مكررات الثلاثية CTG لذا فإن الشكل الخلقي للــ MD و الذي يحدث نتيجة زيادة كبيرة في عدد مكررات الثلاثية CTG يكون في أغلب الحالات منقول عن طريق الأم . و على العكس من ذلك فإن الشكل الشبابي أو الطفولي للــ MD يكون في أغلب الحالات منقول أبوياً. لوحظ عند المرضى المصابين بالــ MD2/PROMM زيادة في عدد مكررات الــ (CTG) الموجود في الانترون الأول من المورثة (ZNF9). حيث يكون عدد مكررات هذه الرباعية عند الأفراد المصابين بالمرض ما بين (75-11,000) مع معدل وسطي حوالي 5000 مكرر. 

الطفرات المغلوطة الطفرات عديمة المعنى طفرات الانحراف في إطار القراءة
الآلية الجزيئية للمرض
تمتلك المورثة DMPK (15) اكسون و هي تنتج بروتينان رئيسيان أحدهما ذو وزن جزيئي (71KD) و الآخر (80KD) و ذلك نتيجة عملية (التجديل البديل alternative splicing) يعبر كلا هذين البروتينين بشكل رئيسي في عضلات القلب و العضلات الهيكلية. و لم يعرف حتى الآن كيف أن زيادة عدد مكررات الثلاثية CTG في هذه المورثة يمكن أن تسبب الــ MD1 . تم التركيز على احتمالية كون الاليل الحاوي على زيادة في عدد مكررات الثلاثية CTG ينتج mRNA يرتبط بشكل غير صحيح مع بروتينات أخرى من خلال مكررات الــ CUG (التايمييدين اُستبدل باليوريدين في الــ RNA).

يشترك في عملية معالجة الــ mRNA الناتجة عن مورثات متعددة أخرى بما فيها التربونين القلبي T بروتين واحد و هو البروتين الرابط للــ CUG إن ارتباط البروتين الرابط للــ CUG مع منتج الرنا المرسال mRNA الخاص بأليل الــ DMPK الحاوي على عدد زائد من مكررات الــ CTG يمكن أن يتسبب بعرقلة مقدرة هذا البروتين على معالجة الــ mRNAs للمورثات الأخرى. مما يؤدي إلى تغيير تعبير هذه المورثات و بالتالي يمكن أن يتسبب بالنمط الظاهري للـــ MD1.

تمتلك المورثة (ZNF9) خمسة إكسونات و هي تشفر لبروتين مؤلف من 177 حمض أميني. يحوي هذا البروتين سبعة مجالات من أصابع الزنك حيث يعتقد أنه بروتين رابط للــ RNA. يتراكم الــ mRNA الخاص بالمورثة (ZNF9) في النواة و يعتقد أنها تتسبب بالنمط الظاهري للــ MD2/PROMM بطريقة مماثلة لما يحدث في الــ MD1. 


dystrophia myotonica 1 (DM1) pathogenesis
التشخيص والاستشارة الوراثية
يتوفر التحليل الوراثي للــ MD1 بشكل أوسع لذا فإنه يجب على كل المصابين بالــ MD أن يخضعوا للتحليل الوراثي لإثبات التشخيص. المرضى الذين لديهم مظاهر سريرية توحي بالــ MD لكن بنفس الوقت كان تحليلهم سلبي لزيادة عدد مكررات الثلاثية CTG في المورثة DMPK يكون على الأغلب لديهم الشكل MD2/PROMM أو أمراض تأترية أخرى.

تعتمد الاستشارة الوراثية لهذا المرض على أساس التوريث الجسمي السائد يجب إخبار الأمهات المصابة بالــ MD1 لأنه من الممكن لأطفالهن أن يصابوا بالشكل الخلقي للــMD و ذلك نتيجة ما يسمى بالتوقع. كما أن النساء المصابات بأمراض عضلية عصبية أو الأمهات التي لديها طفل مصاب بالشكل الخلقي للــ MD يعانين بشكل خاص من خطر تطور إضطراب النظم القلبي و الساد و الداء السكري كما يجب أن يكونوا تحت عناية طبيب. كما يجب إخبارهم أيضاً حول مضاعفات التخدير العام. و يجب أن يُطلب من المرضى حمل بطاقة أو سوار منبه.

و فيما يتعلق بالتحليل الوراثي التوقعي/ ما قبل حدوث الأعراض Presymptomatic/predictive genetic testing يمكن أن يجرى للأفراد القادمين من عائلات وثقت لديها زيادة عدد مكررات الثلاثية CTG للأفراد الذين لديهم خطر إصابة بنسبة 50% و يتوفر أيضاً التشخيص في مرحلة ما قبل الولادة عبر استخلاص الــ DNA إما من الزغابات المشيمية أو من الخلايا الأمينوسية المزروعة و ذلك للكشف عن زيادة عدد مكررات الثلاثية CTG. التحليل الوراثي للــ MD/PROMM متوفر فقط في المجالات البحثية. و الاستشارة في هذه الحالة تعتمد على أساس التوريث الجسمي السائد و يمكن للتوقع في هذه الحالة أن يحدث لكن بشكل أخف أكثر مما شهدناه في الــ MD1. 


المصادر 
كتاب : Genetics For Pediatricians
مواضيع ذات صلة
-- 
ملاحظات إدارة الموقع 
تعمل إدارة الموقع على تحديث المعلومات الطبية بشكل مستمر و مبسط ليسهل على الزائر فهم ما فيه و قد دعمنا ذلك بالصور المختلفة كلما دعت الحاجة لذلك .و تجدر الإشارة الى أن هذه المعلومات هي للثقافة الطبية و لايقصد منها الاستغناء عن مراجعة الطبيب و لا التشخيص أو المعالجة. كما لا يقصد من وراء نشر الصور المرفقة الترويج لأي منتج أو شركة دوائية أو طبية و إنما يقصد منها الإيضاح كلما دعت الحاجة لذلك.
لاستشارة الطبية في الموقع تخضع للسرية التامة و لا يطلع عليها أحد سوى مرسلها. و تتعهد الإدراة بأخذ كافة الاستفسارات الجادة و المنطقية بعين الاعتبار و الرد عليها بالسرعة الممكنة بعد إحالتها على أطباء متخصصيين سواء محليين أو عالميين من خلال الانترنت عن طريق الضغط على الرابط التالي الاستشارة الطبية



العودة لصفحة الأخبار

 
# A B C D E F G H I J K L M

N O P Q R S T U V W X Y Z
     + مجموعات التحاليل
 
A B C D E F G H I J K L M N

O P Q R S T U V W X Y Z
 
A B C D E F G H I J K L M N

O P Q R S T U V W X Y Z
 
A B C D E F G H I J K L M N

O P Q R S T U V W X Y Z
  قطرة المطر تحفر في الصخر .. ليس بالعنف .. و لكن بالتكرار    

 

الصفحة الرئيسية | حول المختبر | قسم المرضى | التحاليل المخبرية | الدليل الطبي | القسم العلمي | المجلة | اتصل بنا

© 2010 جميع الحقوق محفوظة مختبرات دبابو للتحاليل الطبية - الدكتور محمد خالد دبابو - حلب , سوريا - صمم من قبل ريفيريا لحلول الإنترنت


Copyright © 2010 Dababolabs - Dr. Khaled Dababo, MD. - Aleppo , Syria - Middle East . All rights reserved - Web Design by Reverya Web Solutions